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– Patienten der Langzeit-Follow-up-Studie (LTF-304) sind bis zu fast sieben Jahre in der Nachbeobachtung weiterhin am Leben und frei von MFDs, was darauf hindeutet, dass eli-cel das Fortschreiten der Krankheit stabilisiert¹

– Bei den 51 Patienten, die bislang in klinischen Studien (ALD-102/LTF-304 and ALD-104) mit eli-cel behandelt wurden, wurden keine Fälle von Transplantatversagen, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Disease (GvHD), replikationskompetentem Lentivirus oder Insertionsonkogenese berichtet¹

– Diese Daten wurden bei einem Vortrag im Presidential Symposium bei der 47. Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) präsentiert

bluebird bio, Inc. (Nasdaq: BLUE) hat neue Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm für die experimentelle Gentherapie mit elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D™) bei Patienten mit zerebraler Adrenoleukodystrophie (CALD) bekannt gegeben, darunter aktualisierte Ergebnisse aus der zulassungsrelevanten Phase-2/3-Studie Starbeam (ALD-102) und der Langzeit-Follow-up-Studie LTF-304 sowie Sicherheitsergebnisse aus der Phase-3-Studie ALD-104. Diese Daten wurden heute bei einer mündlichen Präsentation im Rahmen des Presidential Symposiums bei der 47. Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT 2021) vorgestellt, die vom 14. bis 17. März 2021 virtuell stattfindet.

“Das Fortschreiten einer CALD kann sehr schnell gehen und zu schwerwiegenden neurologischen Verschlechterungen und häufig zum Tod von Jungen mit dieser Krankheit führen. Die heute vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass mit 24 Monaten Nachbeobachtung 90% der Patienten (27/30) in unserer zulassungsrelevanten Studie zu eli-cel (ALD-102) am Leben und frei von schweren funktionellen Behinderungen (MFDs) waren. Während wir die Langzeitbeobachtung dieser Patienten fortsetzen, ermutigt es uns, dass es nun 14 Jungen gibt, die bereits ihre Nachuntersuchung im fünften Jahr erreicht haben und weiterhin ohne MFDs leben, was das Potenzial für einen langfristigen Behandlungseffekt zeigt“, sagte Richard Colvin, M.D., Ph.D., VP, Head of Severe Genetic Diseases, Clinical Research and Development bei bluebird bio. „Es besteht ein großer Bedarf an alternativen Behandlungsoptionen, die das Risiko schwerwiegender Immunkomplikationen im Zusammenhang mit der allogenen Stammzelltransplantation, dem derzeitigen Standard für die Behandlung von CALD, verringern. Die heutige Präsentation zeigt weiterhin das Potenzial von eli-cel als einmalig anzuwendende, dauerhafte Behandlungsoption für diese verheerende Krankheit.“

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine seltene X-chromosomale Stoffwechselstörung^2,3, von der schätzungsweise eines von 21.000 männlichen Neugeborenen weltweit betroffen ist.^3,4 ALD wird durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht, die die Produktion des Adrenoleukodystrophie-Proteins (ALDP) beeinflussen. In der Folge kommt es zu einer toxischen Anhäufung sehr langkettiger Fettsäuren (very long-chain fatty acids, VLCFAs) vor allem in der Nebennierenrinde sowie der weißen Substanz im Gehirn und im Rückenmark.³

Etwa 40 Prozent der Jungen mit Adrenoleukodystrophie entwickeln eine CALD, die schwerste Form der ALD³, die fortschreitend und neurodegenerativ ist und gekennzeichnet ist durch den Abbau der Nervenzellen im Gehirn, die für das Denken und die Muskelkontrolle verantwortlich sind. ^5,6 Die CALD ist mit sechs schweren funktionellen Behinderungen (MFDs) assoziiert, die die unabhängige Funktionsfähigkeit des Patienten stark beeinträchtigen: Kommunikationsverlust, kortikale Blindheit, Angewiesenheit auf Sondenernährung, totale Inkontinenz, Abhängigkeit vom Rollstuhl und vollständiger Verlust der willkürlichen Bewegung.^7,8,9 Die CALD tritt normalerweise in der frühen Kindheit auf und schreitet unbehandelt schnell fort, was bei den meisten Patienten zu einem schwerwiegenden Verlust der neurologischen Funktionen und schließlich zum Tod führt.⁵

“Die CALD ist eine schreckliche Krankheit, die in der frühen Kindheit auftritt und unbehandelt für diese Jungen häufig zum Tode führt, was für jeden Arzt schwer zu ertragen ist. Diese Daten aus der Phase-2/3-Starbeam-Studie zeigen einige potenziell vielversprechende Belege mit einer Nachbeobachtungszeit von nahezu sieben Jahren. Fast alle Patienten haben einen stabilen neurologischen Funktionsscore (n=31/32), was darauf hindeutet, dass neurologische Funktionen nach der Infusion von eli-cel nur minimal verloren gingen. Darüber hinaus gab es keine Berichte über Transplantatversagen, Transplantatabstoßung oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD)“, sagte Dr. med. Jörn-Sven Kühl, Abteilung für Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Hämostaseologie, Zentrum für Frauen- und Kindermedizin, Universitätsklinikum Leipzig. „Diese Langzeitergebnisse legen daher nahe, dass die Behandlung mit eli-cel die neurologischen Funktionen bei Jungen mit CALD dauerhaft stabilisieren könnte.“

HINTERGRUNDINFORMATIONEN

Über die Starbeam-Studie (ALD-102)/Langzeit-Follow-Up-Studie (LTF-304)

Die Rekrutierung für die ALD-102-Studie ist abgeschlossen. Alle unten aufgeführten Daten der ALD-102-Studie sind vom Oktober 2020 und alle unten aufgeführten Daten der LTF-304-Studie sind vom November 2020.¹ Diese Daten spiegeln eine Gesamtstudienpopulation von 32 Patienten mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 38,6 Monaten (13,4 – 82,7 Monate) wider.¹

Von den 32 Patienten, die in der ALD-102-Studie mit eli-cel behandelt wurden, haben 27 die Studie abgeschlossen und sind in eine Langzeit-Follow-up-Studie (LTF-304) aufgenommen worden.¹ Zwei weitere Patienten werden in der ALD-102-Studie weiter beobachtet und haben die 24 Monate nach der Behandlung noch nicht erreicht.¹ Wie zuvor berichtet, brachen zwei Patienten auf Empfehlung des Prüfarztes ihre Teilnahme an der Studie vorzeitig ab; bei einem Patienten kam es zu einem raschen Fortschreiten der Krankheit im Frühstadium der Studie, was zu MFDs und schließlich zum Tod führte.¹ Bis heute wurden 124 Patientenjahre an Nachbeobachtungsdaten aus den Studien ALD-102 und LTF-304 gesammelt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie ist der Anteil der Patienten, die im Monat 24 am Leben und frei von MFDs sind.¹ Von den Patienten, die den Monat 24 erreicht haben, haben 90% (n=27/30) den primären Endpunkt erreicht und sind nach zwei Jahren Nachbeobachtung weiterhin am Leben und frei von MFDs.¹ Bei den 27 Patienten, die die ALD-102-Studie abgeschlossen haben, gibt es über fast sieben Jahre (bis zu 82,7 Monate) Nachbeobachtung keine Anzeichen für MFDs.¹ Vierzehn Patienten der LTF-304-Studie haben mindestens die Nachbeobachtung im Jahr 5 erreicht, darunter 7 Patienten, die mindestens die Nachbeobachtung im Jahr 6 erreicht haben. Die beiden Patienten aus ALD-102, die Monat 24 nicht erreicht haben, haben ebenfalls keine Belege für MFDs gezeigt.¹

Es werden weitere sekundäre und explorative Ergebnisse zur Wirksamkeit berichtet, darunter Veränderungen im neurologischen Funktionswert (NFS, Neurologic Function Score), einer 25-Punkte-Skala zur Bewertung des Schweregrads einer schwerwiegenden neurologischen Funktionsstörung unter Berücksichtigung von 15 Symptomen in sechs Kategorien, Auflösung der Gadoliniumanreicherung (GdE), ein Indikator für eine aktive Entzündung im Gehirn und Veränderungen im Loes-Score einer MRT-Messung der Veränderungen der weißen Substanz bei der CALD.¹ Ein stabiler NFS bei der letzten Beurteilung ist definiert als Beibehaltung eines NFS 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswert.¹ Von den 32 behandelten Patienten hatten 31 bei der letzten verfügbaren Visite nach der Behandlung mit eli-cel einen stabilen NFS, und 23 Patienten behielten einen NFS von 0.¹ Ein NFS von 0 bedeutet, dass keine Beeinträchtigung der neurologischen Funktionen, die auf der 25-Punkte-Skala bewertet werden, zu beobachten ist. Zum Zeitpunkt des letzten verfügbaren Besuchs hatten 26 von 32 Patienten stabile Loes-Scores (≤9 oder Veränderung vom Ausgangswert ≤6) und 28/32 waren GdE-negativ.¹

Der primäre Sicherheitsendpunkt ist der Anteil der Patienten, bei denen bis zum 24. Monat eine akute (≥Stufe 2) oder chronische GvHD auftritt. Die GvHD ist eine Erkrankung, die nach einer Stammzelltransplantation auftreten kann, bei der die gespendeten Zellen den Körper des Empfängers als fremd erkennen und den Körper angreifen.¹ Es wurden keine Ereignisse einer akuten oder chronischen GvHD nach der eli-cel-Behandlung festgestellt. Auch sind keine Fälle von Transplantatversagen oder Transplantatabstoßung bekannt.¹ Darüber hinaus traten bislang keine Fälle von replikationskompetentem Lentivirus oder Insertionsonkogenese auf.¹

Die Behandlung bestehend aus Mobilisierung/Apherese, Konditionierung und eli-cel-Infusion wies ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das in erster Linie die bekannten Wirkungen von Mobilisierung/Apherese und Konditionierung widerspiegelte. Wie bereits erwähnt, wurden in der Studie ALD-102 drei unerwünschte Nebenwirkungen (AE, Adverse Event) als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend beobachtet, darunter eine schwerwiegende AE (SAE), BK-Viruszystitis (N=1, SAE) und zwei nicht schwerwiegende AE, Erbrechen (N=2). Alle drei AE konnten mit Standardmaßnahmen behandelt werden und traten nicht mehr auf.¹

Über die ALD-104 Studie

ALD-104 ist eine Phase-3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von eli-cel bei Patienten mit CALD nach einer myeloablativen Konditionierung mit Busulfan und Fludarabin, einem anderen Chemotherapie-Konditionierungsschema als in ALD-102 (Busulfan und Cyclophosphamid). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist der Anteil der Patienten, die in Monat 24 noch leben und keine MFDs aufweisen. Der primäre Sicherheitsendpunkt ist der Anteil der Patienten mit Engraftment (Anwachsen) der Neutophilen nach der eli-cel-Infusion. Alle unten angegebenen Daten beziehen sich auf den Stand Oktober 2020.¹

In der Studie ALD-104 haben die 19 Patienten, die derzeit mit eli-cel behandelt werden, eine mediane Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten (min-max: 0,1 – 16,8 Monate).¹ Aufgrund der kürzeren Dauer der Nachbeobachtung werden nur Sicherheitsdaten präsentiert.¹ Die Wirksamkeitsdaten werden in einem künftigen wissenschaftlichen Forum vorgestellt, wenn eine ausreichende Nachbeobachtungszeit erreicht ist.

Bei 17 von 19 evaluierbaren Patienten wurde ein Engraftment der Neutrophilen beobachtet (bei zwei Patienten stand diese zum Stichtag noch aus) und 15 von 19 evaluierbaren Patienten wurde ein Engraftment der Thrombozyten beobachtet (ausstehend bei zwei Patientennoch ohne Engraftment der Neutrophilen, und bei zwei weiteren Patienten zum Stichtag der Auswertung).¹ Alle Patienten mit ausstehendem Neutrophilen- oder Thrombozyten- Engraftment hatten 35 oder weniger Tage Nachbeobachtung.¹

Es wurden keine Fälle von akuter oder chronischer GvHD und ebenfalls kein Transplantatversagen, keine Transplantatabstoßung und keine Fälle von Insertionsonkogenese oder replikationskompetenten Lentiviren beobachtet.¹

Die Behandlung bestehend aus Mobilisierung/Apherese, Konditionierung und eli-cel-Infusion wies ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das in erster Linie die bekannten Effekte von Mobilisierung/Apherese und Konditionierung widerspiegelt. Wie bereits zuvor berichtet, wurden zwei AEs in Form einer Panzytopenie als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Verbindung stehend angesehen.¹ Diese beiden anhaltenden SAEs wurden etwa zwei Monate nach der eli-cel-Infusion und nach dem Neutrophilen-Engraftment bei zwei Patienten diagnostiziert.¹ Beide Patienten erreichten ein Thrombozyten-Engraftment (Tag 104 und 108) und waren beim letzten Besuch (~13 Monate nach der eli-cel-Infusion) klinisch stabil.¹

Ein zusätzliches, zuvor berichtetes SAE einer transversen Myelitis war zum Zeitpunkt des Datenschnitts weiterhin bestehend.¹ Das SAE wurde bei Vorliegen einer Virusinfektion (Nachweis von Adenovirus und Rhinovirus/Enterovirus) etwa sechs Monate nach der eli-cel-Infusion diagnostiziert und als nicht mit der eli-cel Behandlung in Bezug stehend bewertet. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts sprach der Patient teilweise auf Steroide und Plasmapherese an und litt unter Inkontinenz und Bewegungseinschränkungen.¹

Über elivaldogene autotemcel (eli-cel, früher Lenti-D™ Gentherapie)

Im Oktober 2020 akzeptierte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag (MAA) von bluebird bio für seine Gentherapie eli-cel zur Behandlung von Patienten mit zerebraler Adrenoleukodystrophie (CALD). Die EMA hat die Gentherapie eli-cel zur Behandlung von CALD im Juli 2018 in ihr Priorities Medicines Programm (PRIME) aufgenommen und eli-cel zuvor den Orphan Drug Status zugewiesen.

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat eli-cel den Orphan-Drug-Status, den Rare Pediatric Disease-Status und den Breakthrough Therapy-Status für die Behandlung von CALD zuerkannt. bluebird bio ist derzeit auf dem Weg, die Biologics License Application (BLA) in den USA Mitte 2021 einzureichen.

Eli-cel ist in keiner Region und für keine Indikation zugelassen.

Informationen zur ALD-Früherkennung

Eine frühe Diagnose der CALD ist wichtig, da das Ergebnis der möglichen Behandlungsmethoden vom klinischen Stadium der Erkrankung abhängt.^{7,10,11,12,13,14,15} Das Neugeborenen-Screening für die ALD stellt eine entscheidende Voraussetzung für die frühzeitige Diagnose und erfolgreiche Behandlung der ALD dar.^16,17,18 Sobald bei einem Patienten eine ALD diagnostiziert wurde, sind regelmäßige MRT-Untersuchungen von entscheidender Bedeutung, um Veränderungen der weißen Substanz zu erkennen, die auf ein Fortschreiten zu einer CALD hindeuten.^11,19

In den USA wurde das Neugeborenen-Screening für die ALD im Februar 2016 in das „Recommended Universal Screening Panel“ aufgenommen und wird derzeit in 19 Bundesstaaten und dem District of Columbia angewandt, was einer Abdeckung von mehr als 60 Prozent der Neugeborenen in den USA entspricht.²⁰ Auch wenn das ALD-Neugeborenen-Screening in den meisten EU-Ländern noch nicht eingeführt wurde, kommen die Bemühungen zur Aufnahme von Pilotprogrammen langsam aber stetig voran. So hat der niederländische Gesundheitsminister die Aufnahme der ALD in das Neugeborenen-Screening des Landes veranlasst.^20,21

[1] Kühl S. ElivaldogeneAutotemcel(eli-cel, Lenti-D) Gene Therapy for the Treatment of Cerebral Adrenoleukodystrophy: Updated Results from the Phase 2/3 ALD-102 Study and First Report on Safety Outcomes from the Phase 3 ALD-104 Study. Oral presentation (Presidential Symposium). 47th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT 2021); Virtual Congress, 14 – 17 March 2021

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